Lymphoma burkitt là gì? Các nghiên cứu khoa học liên quan

Định nghĩa và phân loại Lymphoma Burkitt

Lymphoma Burkitt là một dạng u lympho ác tính không Hodgkin, phát sinh từ tế bào B trưởng thành với tốc độ tăng sinh cực kỳ nhanh. Đây là một trong những dạng u lympho phát triển nhanh nhất được biết đến trong y học lâm sàng, với thời gian nhân đôi tế bào trung bình chỉ từ 24 đến 48 giờ. Tên gọi của bệnh được đặt theo bác sĩ người Ireland Denis Burkitt, người đầu tiên mô tả thể đặc hữu của bệnh ở trẻ em châu Phi vào năm 1958.

Về phân loại lâm sàng, lymphoma Burkitt được chia thành ba thể chính dựa trên yếu tố dịch tễ và hoàn cảnh xuất hiện:

• Thể đặc hữu (endemic): Xảy ra chủ yếu ở trẻ em sống tại vùng hạ Sahara của châu Phi. Liên quan mật thiết với nhiễm virus Epstein-Barr (EBV). Biểu hiện lâm sàng thường là khối u vùng hàm mặt.
• Thể lẻ tẻ (sporadic): Gặp rải rác ở các nước phát triển, đặc biệt tại châu Âu và Bắc Mỹ. Vị trí tổn thương thường nằm ở ổ bụng như hồi tràng, ruột thừa hoặc mạc treo ruột.
• Thể liên quan suy giảm miễn dịch: Xuất hiện ở người nhiễm HIV/AIDS, người ghép tạng hoặc bệnh nhân dùng thuốc ức chế miễn dịch kéo dài.

Các thể trên khác biệt về đặc điểm dịch tễ, biểu hiện lâm sàng và tỷ lệ liên quan đến EBV, nhưng đều có đặc điểm chung là đột biến gen $MYC$ – yếu tố sinh ung trung tâm trong sinh lý bệnh của lymphoma Burkitt.

Đặc điểm mô học và phân tử

Dưới kính hiển vi quang học, lymphoma Burkitt thể hiện hình ảnh đặc trưng gọi là “bầu trời đầy sao” (starry-sky appearance). Cấu trúc này hình thành do sự phân bố của các đại thực bào ăn mảnh vụn nhân tế bào chết nằm xen giữa các tế bào lympho nhỏ, đều, nhân tròn và có tỷ lệ phân bào rất cao. Các tế bào khối u thường có nhân lớn, chất nhiễm sắc thô và bào tương ưa kiềm rõ rệt.

Về mặt miễn dịch học, các tế bào lymphoma Burkitt dương tính với CD19, CD20, CD10 và BCL6 – là những marker đặc trưng của tế bào B trưởng thành giai đoạn sớm trong trung tâm mầm. Tuy nhiên, chúng âm tính với BCL2 – giúp phân biệt với một số thể lymphoma khác có tốc độ phát triển chậm hơn.

Yếu tố phân tử quan trọng nhất trong lymphoma Burkitt là sự tái sắp xếp nhiễm sắc thể mang gen $MYC$ (nằm trên nhiễm sắc thể 8). Ba dạng chuyển đoạn chính bao gồm:

• $t(8;14)(q24;q32)$: phổ biến nhất, đưa $MYC$ về gần vùng điều hòa của gen chuỗi nặng immunoglobulin ($IGH$)
• $t(2;8)(p12;q24)$: liên quan đến chuỗi nhẹ $\kappa$
• $t(8;22)(q24;q11)$: liên quan đến chuỗi nhẹ $\lambda$

Tái sắp xếp $MYC$ dẫn đến biểu hiện quá mức MYC protein – một yếu tố phiên mã kiểm soát tăng sinh tế bào, chuyển hóa và chết theo chương trình (apoptosis). Quá trình này là then chốt trong sinh ung của lymphoma Burkitt. Tham khảo thêm cơ chế sinh học của $MYC$ tại NCBI – The biology of Burkitt lymphoma.

Dịch tễ học

Phân bố bệnh Burkitt lymphoma có tính chất địa lý rõ rệt. Ở thể đặc hữu, bệnh chiếm tới 50% tổng số u ác tính ở trẻ em châu Phi cận Sahara, với tỷ lệ mắc từ 5 đến 10 ca trên 100.000 trẻ mỗi năm. Trong khi đó, thể lẻ tẻ hiếm gặp hơn, chỉ chiếm khoảng 1–2% tổng số ca u lympho không Hodgkin ở người lớn tại châu Âu và Bắc Mỹ.

Bệnh phổ biến hơn ở nam giới với tỷ lệ mắc nam:nữ khoảng 3:1, và tuổi mắc bệnh trung bình khác nhau tùy thể bệnh. Trong thể đặc hữu, bệnh nhân thường là trẻ từ 4–7 tuổi, còn thể lẻ tẻ thường gặp ở thanh thiếu niên hoặc người trưởng thành dưới 40 tuổi. Bảng dưới đây tổng hợp đặc điểm dịch tễ học theo từng thể:

Thể bệnh	Vị trí địa lý	Tuổi mắc	Liên quan EBV (%)
Đặc hữu	Châu Phi hạ Sahara	4–7 tuổi	~95%
Lẻ tẻ	Châu Âu, Bắc Mỹ	Trẻ lớn, người trẻ	10–20%
Liên quan miễn dịch	Toàn cầu	Người lớn có HIV/ghép tạng	~30–40%

Gánh nặng bệnh lý của lymphoma Burkitt bị ảnh hưởng bởi các yếu tố như tiếp xúc với EBV, tình trạng miễn dịch cộng đồng và điều kiện y tế – nhất là khả năng tầm soát, chẩn đoán sớm và tiếp cận hóa trị cường độ cao.

Liên quan với virus Epstein-Barr và các yếu tố nguy cơ

Virus Epstein-Barr (EBV) là một herpesvirus lây nhiễm rộng rãi trong cộng đồng và có khả năng gây biến đổi tế bào B. Trong thể đặc hữu của lymphoma Burkitt, EBV được phát hiện trong khoảng 95% mẫu mô khối u, đóng vai trò kích hoạt sinh ung thông qua các cơ chế phiên mã và biến đổi epigen.

Protein EBNA1 của EBV giúp duy trì bộ gen virus trong tế bào B, trong khi LMP1 và LMP2A kích hoạt các con đường tín hiệu như NF-κB và PI3K, từ đó thúc đẩy tăng sinh và chống apoptosis. Tuy nhiên, riêng nhiễm EBV không đủ để gây bệnh – cần phối hợp với các yếu tố khác như đột biến MYC hoặc ức chế miễn dịch cục bộ.

Trong thể đặc hữu, sốt rét mạn tính do Plasmodium falciparum cũng đóng vai trò làm suy yếu miễn dịch tại chỗ, tạo điều kiện cho EBV phát triển và tích lũy đột biến. Các yếu tố nguy cơ khác gồm:

• Nhiễm HIV/AIDS
• Dùng thuốc ức chế miễn dịch sau ghép cơ quan
• Di truyền (đột biến trong gen sửa chữa DNA)

Chi tiết về vai trò của EBV trong sinh ung có thể tham khảo tại Nature Communications – EBV-driven lymphomagenesis.

Triệu chứng lâm sàng

Biểu hiện lâm sàng của Lymphoma Burkitt thay đổi theo thể bệnh, vị trí khối u và mức độ lan tỏa của bệnh. Với thể đặc hữu, triệu chứng đặc trưng là khối u nhanh lớn tại vùng hàm mặt, có thể gây biến dạng mặt, răng lung lay, hoặc loét mô mềm. Khối u phát triển nhanh, không đau, có thể lan tới hạch cổ hoặc vùng bụng.

Trong thể lẻ tẻ, khối u thường xuất hiện ở ổ bụng – đặc biệt là hồi tràng, ruột thừa hoặc mạc treo ruột. Triệu chứng có thể bao gồm:

• Đau bụng kéo dài
• Khối u vùng bụng sờ thấy được
• Buồn nôn, nôn ói, tiêu chảy hoặc táo bón
• Chảy máu tiêu hóa hoặc tắc ruột

Thể liên quan suy giảm miễn dịch có thể biểu hiện đa dạng hơn, bao gồm tổn thương hạch toàn thân, xâm lấn tủy xương hoặc hệ thần kinh trung ương (CNS). Các dấu hiệu toàn thân (triệu chứng “B” trong u lympho) như sốt dai dẳng, đổ mồ hôi đêm và sụt cân không rõ nguyên nhân cũng thường gặp ở cả ba thể bệnh.

Chẩn đoán

Chẩn đoán xác định Lymphoma Burkitt yêu cầu phối hợp lâm sàng, mô bệnh học, hóa mô miễn dịch và xét nghiệm di truyền. Bước đầu tiên là sinh thiết mô khối u hoặc hạch bạch huyết để khảo sát mô học.

Dưới kính hiển vi, bác sĩ giải phẫu bệnh sẽ quan sát mô hình “bầu trời đầy sao”, mật độ phân bào rất cao và tế bào đồng dạng. Hóa mô miễn dịch cho kết quả:

• CD20 (+): dấu ấn tế bào B
• CD10 (+), BCL6 (+): đặc trưng trung tâm mầm
• BCL2 (−): phân biệt với lymphoma nang
• Ki-67 (+) gần 100%: tỷ lệ tăng sinh rất cao

Xét nghiệm xác nhận chuyển đoạn $MYC$ thường dùng kỹ thuật FISH (fluorescence in situ hybridization), PCR hoặc giải trình tự. Các xét nghiệm hình ảnh học như CT, MRI, hoặc PET/CT giúp đánh giá phạm vi lan rộng. Tủy đồ và chọc dịch não tủy cũng được thực hiện để kiểm tra xâm lấn tủy xương và hệ thần kinh trung ương.

Phác đồ điều trị

Lymphoma Burkitt có khả năng đáp ứng rất cao với hóa trị liệu cường độ mạnh nếu được phát hiện sớm. Các phác đồ phổ biến bao gồm:

• CODOX-M/IVAC: Cyclophosphamide, Vincristine, Doxorubicin, Methotrexate (chu kỳ M), xen kẽ Ifosfamide, Etoposide, Cytarabine (chu kỳ I)
• HyperCVAD: Cyclophosphamide, Vincristine, Doxorubicin, Dexamethasone xen kẽ với Methotrexate và Cytarabine liều cao

Rituximab – kháng thể đơn dòng chống CD20 – thường được kết hợp trong hầu hết các phác đồ nhằm tăng tỷ lệ sống sót và kéo dài thời gian lui bệnh. Bệnh nhân có nguy cơ cao (xâm lấn CNS hoặc tủy xương) cần hóa trị dự phòng vào dịch não tủy bằng methotrexate hoặc cytarabine nội tủy.

Trước khi bắt đầu hóa trị, bệnh nhân cần được dự phòng hội chứng ly giải khối u bằng allopurinol hoặc rasburicase, truyền dịch đầy đủ và theo dõi sát chức năng thận – do quá trình tiêu diệt tế bào khối u quá nhanh có thể dẫn đến tăng acid uric, kali, phosphate máu gây suy thận cấp.

Tiên lượng và tỷ lệ sống sót

Lymphoma Burkitt có tiên lượng tốt nếu được chẩn đoán sớm và điều trị đúng phác đồ. Ở trẻ em, tỷ lệ sống sót 5 năm có thể đạt trên 85–90%, đặc biệt nếu không có xâm lấn hệ thần kinh trung ương hoặc tủy xương.

Tiên lượng xấu hơn ở người lớn tuổi, bệnh nhân có bệnh nền suy giảm miễn dịch hoặc phát hiện ở giai đoạn muộn. Các yếu tố tiên lượng bao gồm:

• Mức độ lan rộng (giai đoạn)
• Xâm lấn CNS hoặc tủy xương
• Đáp ứng với chu kỳ hóa trị đầu tiên
• Trạng thái nhiễm HIV hoặc EBV

Trong các trường hợp kháng trị hoặc tái phát, các lựa chọn điều trị bao gồm ghép tế bào gốc tạo máu, hóa trị liều cao và đang có thử nghiệm lâm sàng về liệu pháp miễn dịch như CAR-T hoặc ức chế MYC. Tuy nhiên, tỷ lệ sống sót ở nhóm này thấp hơn nhiều, thường dưới 30% sau 2 năm.

Nghiên cứu và tiến bộ mới

Các hướng nghiên cứu hiện nay tập trung vào việc cải thiện hiệu quả điều trị và giảm độc tính. Một số chiến lược mới bao gồm:

• Ức chế MYC gián tiếp thông qua đường tín hiệu PI3K/AKT hoặc BRD4
• Liệu pháp tế bào CAR-T nhắm đích CD19, thử nghiệm trong lymphoma Burkitt tái phát
• Ứng dụng giải trình tự thế hệ mới (NGS) để phát hiện đột biến tiềm năng và cá nhân hóa điều trị

Ngoài ra, một số nghiên cứu kết hợp Rituximab với thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (anti-PD1/PD-L1) cho thấy hiệu quả tăng cường trong mô hình chuột. Điều này mở ra triển vọng dùng liệu pháp miễn dịch để nâng cao hiệu quả ở các bệnh nhân khó điều trị.

Xem thêm về các nghiên cứu mới nhất tại Nature Reviews – Advances in lymphoma immunotherapy.

Tài liệu tham khảo

1. Swerdlow et al. (2016). The biology of Burkitt lymphoma. Journal of Hematology & Oncology.
2. Young et al. (2020). Epstein–Barr virus and B-cell transformation. Nature Communications.
3. UpToDate – Burkitt lymphoma: Pathogenesis, clinical features, and diagnosis.
4. American Cancer Society – Burkitt Lymphoma Overview
5. Ansell et al. (2019). Immunotherapy in lymphomas. Nature Reviews Clinical Oncology.